【导读】多项研究已证实微生物群与癌症之间存在复杂的相互关系。然而，尽管（non-small cell lung cancer， ）的微生物组成已被阐明，但关键的致病微生物群及其潜在机制仍不清楚。

1月3日，天津医科大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Unravelling the prognostic and operative role of intratumoural microbiota in non-small cell lung cancer: Insights from 16S rRNA and RNA sequencing”，本研究中，通过比较不同样本类型，研究人员发现了NSCLC、肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma， LUSC）和相应的正常组织之间更明显的β多样性差异。同时，肺鳞癌和肺腺癌在属水平上表现出不同的微生物组成特征。研究人员随后发现了一个具有保护作用的微生物群，包括9个与疾病延迟复发相关的属，功能分析提示这些微生物群主要发挥代谢相关功能。此外，研究人员还发现了一个有害微生物簇（HMC），包括3个属。在HMC和随后的预后模型分析中，有害的瘤内微生物群可能与感染、炎症和免疫调节有关。至关重要的是，研究人员发现了一种微生物属——消化球菌，它是一种独立的、有害的NSCLC预后因素，并可能通过肿瘤坏死因子（TNF）信号通路影响预后结局。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70156

背景信息

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肺癌是一个重要的公共卫生问题，是全球肿瘤相关死亡率的首要原因。具体而言，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）约占所有肺癌病例的80-85%。NSCLC在中国的发病率和死亡率也相当高，是一种严重影响公众健康的毁灭性疾病。NSCLC最常见的组织学类型是肺腺癌（LUAD），其次是肺鳞状细胞癌（LUSC）。在全球范围内，肺腺癌的患病率越来越高，女性的发病率也逐渐上升。因此，必须确定预防和治疗肺癌的分子策略，以应对这一重大的健康挑战。

近年来，微生物群与不同疾病之间的相关性得到了全面的研究。随着对肿瘤的广泛探索，肿瘤是无菌环境的观念已被抛弃，在数种癌症中发现了微生物群。此外，微生物群可能是肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）不可或缺的成分。

许多研究报道，肿瘤内微生物群可能参与肿瘤发生、发展、转移和不同治疗等异质性过程。目前，许多微生物种类被认为与肿瘤的发生密切相关，包括幽门螺杆菌在胃癌中的作用、具核梭杆菌在结直肠癌中的作用以及人乳头瘤病毒在中的作用。相比而言，在肿瘤中也发现了保护性益生菌，研究报告Akk菌可能通过多种途径抑制肿瘤生长，从而激活细胞凋亡、调节肿瘤免疫微环境（TIME）或产生特定代谢物。

胃球菌属影响预后

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鉴于肺腺癌和肺鳞状细胞癌的微生物组成不同，研究人员分别对肺腺癌和肺鳞状细胞癌的预后微生物属进行了筛选，结果显示在不同组织类型之间，与预后相关的微生物属的组成存在差异。其中，胃球菌在NSCLC、肺腺癌和肺鳞状细胞癌预后方面显示出最积极的结果。高危组的胃球菌水平显著高于低危组。因此，胃球菌与较差的预后显著相关。

通过使用MR，研究人员确定了胃球菌与肺癌（p = .017，比值比(OR) = 1.149）和肺鳞状细胞癌（p = .014, OR = 1.246）之间的显著因果关系，但与肺腺癌没有关系。同样，在反向MR分析中，未发现肺癌和胃球菌之间存在因果关系。MR分析结果提示，胃球菌可能对NSCLC有促进作用，但NSCLC对胃球菌无影响。因此，胃球菌很可能是影响NSCLC预后的一个新属。

消化球菌对预后影响的潜在机制

为了探索胃球菌影响预后的潜在通路，研究人员根据胃球菌水平将28例患者分为高丰度组和低丰度组。在多因素Cox回归分析中，这些水平与年龄、吸烟、分期、亚型和淋巴结状态一起被确定为独立的预后因素。然后研究人员使用DESeq2和edgeR方法分别在组间鉴定了108和107个DEGs，其中49个是共同的DEGs。经KEGG富集分析，肿瘤坏死因子（TNF）信号通路是主要富集通路。然后，研究人员对TNF通路中富集的基因和消化球菌丰度进行了相关分析，发现消化球菌与C-X-C基序趋化因子配体1 (CXCL1, R = 0.46, p = .013)，干扰素调节因子1 （IRF1, R = 0.51, p = .0056）和前列腺素内过氧化物合酶2 （PTGS2, R = 0.50, p = .0068）呈显著正相关，而与C-X3-C基序趋化因子配体1呈显著负相关。这些观察结果表明，TNF信号通路可能是消化球菌影响预后结局的途径。通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，研究人员发现了13个核心基因产物，上述基因产物在该网络中处于核心位置。接下来，在单变量Cox回归分析中，这些基因与预后结局相关。

考虑到大多数患者处于II-IV期，研究人员也在两个I-II期NSCLC数据集中进行了相同的分析，在GSE31210数据集中发现CXCL1与预后显著相关，在GSE50081数据集中发现PTGS2与预后显著相关。因此，胃球菌可能通过影响TNF信号通路导致NSCLC患者的不良预后。

结论

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研究人员发现肿瘤内微生物群与NSCLC患者的预后结局显著相关。PMC主要发挥代谢功能，而HMC主要发挥感染、炎症和免疫调节作用。此外，胃球菌可能在NSCLC患者的不良预后中起着至关重要的作用，并可作为患者管理和癌症筛查的生物标志物。

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70156

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