周围神经毒性，轻则影响生活质量，重则影响化疗进程，进一步可能影响患者生存时间。
记者丨光亚
来源丨医学界肿瘤频道
一
周围神经毒性，令人发怵的不良反应
谈及化疗所致周围神经毒性（CIPN），肿瘤科医生无一不晓，它是铂类、紫杉烷类和长春新碱类化疗药物常见的不良反应。据统计，紫杉烷类和顺铂治疗后周围神经毒性发生率为60%。奥沙利铂所致的周围神经病变更常见，有研究称其发生率高达81.5%~98%。
周围神经毒性的发生与患者性别（女性）、年龄（老年）、生活习惯（吸烟史）、肿瘤类型、有基础疾病及联合应用有神经毒性药物有关。局部麻木、灼痛、刺痛、感觉过敏等，以及严重时的迟缓性瘫痪、肌张力降低、肌肉萎缩、腱反射减弱或消失是周围神经毒性的临床表现。
目前临床尚无很有效的预防药物，只能通过调整化疗方案甚至停用限制神经毒性。更差的是，CIPN发生率与剂量相关，具有蓄积性，症状持续时间和严重程度随剂量累积延长和加重。即使停药，恢复也很慢，有些患者需数年，有些甚至不能恢复。
对付令人头痛的不良反应，难道只能干瞪眼？
2018美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，国内学者一项如何克服化疗药导致周围神经毒性的研究引起国际专家围观热议。
来自Northwestern university的Judith A. Paice教授介绍了研究的设计思路、研究结论等。
这项名为“TJMUCH-GI-001”的随机、双盲、III期对照研究，入选2018 ASCO 主题为“Novel intervention in peripheral neuropathy：a burning issue”的壁报讨论，介绍了单唾液酸四已糖神经节苷脂钠（GM1）对用奥沙利铂化疗治疗消化道肿瘤所致周围神经毒性的疗效。
结论显示：
和安慰剂相比，GM1可缓解消化道肿瘤患者的CIPN；
对于已经发生CIPN且需要继续奥沙利铂化疗的患者，使用GM1同样可获益；
对MCIPN20量表（CIPN的一种评估量表）的亚组分析发现，GM1可显著改善手指/手、脚趾/脚的麻木感及视物模糊症状；
安全性方面，GM1治疗期间并未出现研究药物相关3级及以上不良事件，安全性良好。
这项研究牵头人是天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科科主任巴一教授，她说，研究被关注在情理之中，似乎又在意料之外。
“平衡治疗和生存质量一直是国际肿瘤专家极其关注的，事实上本该如此，只是国内关注少。”
二
铂类致周围神经毒性临床表现有哪些？
常见铂类药物包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，顺铂和奥沙利铂周围神经毒性较卡铂严重。
1. 顺铂
顺铂所致周围神经病变呈剂量依赖性，发生率约47%，一般发生在累积剂量超过300mg/m2后，患者开始出现远端感觉异常，如四肢麻木，偶发疼痛，腱反射消失，肌肉痉挛，振动觉、精细触觉和本体感觉敏感度下降，共济失调，以及神经性耳聋和视力减退；
顺铂累积剂量达500-600mg/m2时，几乎所有患者都出现周围神经病变和本体感觉敏感度下降、共济失调等临床症状。
停用顺铂后症状仍可持续3-6个月，甚至会持续加重。使用顺铂的患者出现是神经毒性反应多不可逆，但停药后症状会有所缓解。
2. 卡铂
卡铂所致外周感觉神经病变与顺铂类似，但发生率低，为4%-6%，通常不严重。
3. 奥沙利铂
奥沙利铂所致外周神经病变分两类：
（1）急性神经毒性反应，给药后24-48小时发生，几乎见于所有初次用药患者。主要表现为四肢和口周感觉神经障碍，遇冷后加重，少数患者可出现急性咽喉感觉障碍并导致呼吸、吞咽困难，这些症状多在停药后数日内消失。急性神经毒性严重程度与剂量相关但可逆。
（2）慢性累积性神经毒性反应，常见于累积剂量＞540mg/m2的患者，临床症状与顺铂致周围神经病变相似。奥沙利铂累积剂量越大，感觉障碍持续时间越长，症状可持续数日至数周。它所导致的1、2和3级慢性神经毒性症状一般能在停药后3、18和20个月后逐渐减轻，但不能完全消失。
CIPN评估现在多采用世界卫生组织、美国国家癌症研究所等制度的分级标准，通常分4级，1级最轻，4级最重。CIPN到3级者通常要停药，但这极可能造成疾病进展。
即使坚持下来，也严重降低患者生活质量，患者可能无法系扣子、拿筷子，走路不稳需要搀扶等。
三
困扰大家的不良反应，竟无有效防治方法
奥沙利铂是第3代铂类抗癌药物，已成为消化道辅助化疗的标准方案和复发转移性大肠癌的一线化疗方案，也被用于卵巢癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等，但随之而来的周围神经毒性困扰临床。
对于治疗，巴教授介绍：“现在没有很好的解决办法。常见用药包括钙镁合剂、B族维生素、左旋肉毒碱、谷胱甘肽等，但相关Ⅲ期临床结果都是失败的。”
为此，国内外制定的肠癌方案，常建议使用奥沙利铂一段时间后，停用一段，用其他药序贯治疗，疾病若进展再恢复使用奥沙利铂，这也仅为缓解CIPN。
ASCO对有可能用于预防和治疗的药物做过推荐，但推荐强度、证据级别、有效性等均无法令人满意。
表1 ASCO临床实践指南对有可能用于预防CIPN药物的推荐
表2 ASCO临床实践指南对有可能用于治疗CIPN药物的推荐
有临床工作者希望通过护理缓解CIPN，例如教育患者避免冷刺激，戴棉手套、脚套，温水刷牙，忌食生冷等，或严格控制输液速度和尽量选择中心静脉输注药物，积极对症处理等，但也效果不佳。
四
问题棘手，新研究能突破吗？
化疗导致的周围神经毒性始终未解决。国外患者出现周围神经毒性主诉后会被告知让观察一段，患者依从性较好。中国情况不同，当患者为不良反应焦虑时，医生通常必须做相应处理。
巴一教授在诊疗中遇到过不少，因不良反应不得不减量甚至停药。“患者诉求很大，既然以往治疗药效果欠佳，何不用GM1试试。”
GM1原本是一种中枢神经疾病治疗药，天津医科大学肿瘤医院曾在与患者沟通后做过尝试，发现疗效不错，于是启动TJMUCH-GI-001研究。
这项研究共入组145例患者，患者为＞18岁正在接受或已完成奥沙利铂为主的化疗方案者，入组患者需同时合并持续性麻木，即患者每天均感觉到麻木，无论身体任何部位；分别纳入GM1组73例，安慰剂组72例。双周化疗方案的患者接受40mg GM1，三周化疗方案的患者接受60mg GM1，连用7天；停用含奥沙利铂化疗方案的患者则接受至少14天GM1治疗。
GM1组和安慰剂组在MCIPN20量表评分减少≥30%目标的患者人数上分别为39例和10例（RR=3.85，95%CI 2.08-7.11，P<0.0001）；
两组的直观模拟评分法（VAS）（一种疼痛评估方法）改善≥30%的患者分别为36例和16例（RR=2.22，95%CI 1.36-3.63，P=0.001）。
ASCO会议中，这样的结果引发热议，或许周围神经毒性治疗甚至预防都有望解决。
“当然，他们也认为单中心研究不完全排除结果偏移，建议多中心甚至联合美国进一步验证。”据巴教授介绍，接下来的多中心研究将扩大病例数，以治疗效果达30%为目标，如果得到验证，有望推广为适应证。
巴一教授强调，目前暂未发现GM1反作用于肿瘤，促进它生长，但此次仅单中心结果，还需再证实。对症状严重又很难停止化疗且治疗意愿强烈者，医生可尝试使用，但必须与患者充分沟通，因尚无肿瘤适应证获批，不作为常规推荐。
五
是否可用于其他化疗药所致周围神经毒性？
除了奥沙利铂，临床也关注其他化疗药导致的周围神经毒性，结论是否可推及？巴教授的答案是：不确定。
不同药物引起的外周神经毒性不完全相同。从机制上，铂类可能与损伤背根神经节有关，紫杉醇类药物可能与抑制微管蛋白解聚和改变轴突运输有关；长春碱类可能与抑制蛋白质亚单位缔合成微管导致神经纤维微管缺失和轴突运输障碍有关。
巴一教授团队前期在紫杉醇所致CIPN的患者中有过尝试，但效果不如奥沙利铂组明显。顺铂目前有类似多中心临床研究，由中山大学附属肿瘤张力教授发起，针对肺癌，最终结果尚未公布。
后记
“5年多的试验，可以说全靠研究主要执行者周礼鲲医生的不懈坚持。从研究命名（TJMUCH-GI-001）也看得出，TJMUCH是天津医科大学肿瘤医院开头的缩写，GI是消化肿瘤内科缩写，他希望以后的研究能基于001编号做下去。
研究者发起的试验外界支持少，没有对科学的热忱很难坚持。周医生几乎周末不休息，量表评估需要他花时间解释和亲力亲为督办，每位患者1次咨询至少20分钟，且评估不止1次，共约150位患者，用时5年多，过程是很辛苦的。但若结果有价值，对患者有帮忙，我们会觉得非常值得。”
专家简介
巴一 教授
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委
中国医师协会肿瘤医师分会副会长
天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科科主任
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