伤寒结合疫苗（Vi-DT）安全性与免疫原性揭晓！HumVaccin：双盲、活性对照、随机、非劣效性、III期临床试验数据公开

伤寒，这个隐匿在卫生条件差、卫生习惯不良地区的“健康杀手”，给全球带来了沉重的负担。南亚地区首当其冲，承担了全球超过70%的伤寒病例。在尼泊尔这样的资源匮乏国家，伤寒更是频繁出没，成为公共卫生的重大挑战。曾经，伤寒主要“盯上”幼儿和6-12岁的儿童，但近年来，情况发生了变化。在尼泊尔和印度，伤寒的“攻击目标”逐渐向15-25岁的人群转移，这一趋势让防控工作变得更加复杂。

更棘手的是，耐药伤寒感染正不断增加。

在过去十年，尼泊尔和其他亚洲国家都见证了多药耐药伤寒的崛起，而巴基斯坦甚至出现了广泛耐药的伤寒感染。这就好比伤寒病菌穿上了一层“耐药铠甲”，让传统的抗菌药物束手无策，直接阻碍了伤寒防控工作的推进，使得之前取得的防控成果面临倒退的风险。

为了预防伤寒，改善卫生条件、提供安全饮用水和加强卫生教育是重要的防线。然而，在现实中，建立完善的基础设施和改变人们的卫生行为并非一蹴而就，面临着诸多困难。

在公共卫生领域，

疫苗始终是预防传染病的有力武器。

面对这样的困境，疫苗再次成为了预防伤寒的关键手段。世界卫生组织（WHO）在2018年建议，在伤寒流行地区，对6个月以上的儿童和45岁以下的成人系统性接种单剂伤寒结合疫苗（TCV），这不仅能减轻疾病带来的经济负担，还能对抗日益严重的抗菌药物耐药问题。

在此背景下，伤寒Vi多糖-白喉类毒素（Vi-DT）结合疫苗应运而生，在预防伤寒的战场上，正逐渐崭露头角。它由国际疫苗研究所和SKBioscience联合研发，旨在获得WHO的预认证，填补伤寒疫苗的供需缺口。

前期的I期和II期研究已经在6个月至45岁的参与者中验证了其安全性和免疫原性，近期，Human Vaccines & Immunotherapeutics发表了III期临床试验结果，进一步深入探究了这种疫苗在不同年龄层，尤其是成人中的表现。

DOI: 10.1080/21645515.2023.2301631

这项III期临床试验采用了随机、双盲、活性对照的设计，就像搭建了一个精心规划的“科学舞台”，准确地展现出Vi-DT疫苗的真实效果。研究在尼泊尔的四家医院同步开展，包括加德满都大学医院Dhulikhel医院等，这些医院共同协作，为研究提供了丰富的数据来源。

在研究启动前，严格的审批流程必不可少。尼泊尔健康研究委员会（NHRC）的伦理审查委员会、药品管理局（DDA），以及国际疫苗研究所（IVI）和Dhulikhel医院的机构审查委员会纷纷把关，确保研究符合伦理规范和法规要求，保障参与者的权益。

为了让社区积极参与到研究中来，研究团队付出了不少努力。他们与当地领导、卫生协调员沟通，向学校师生和监护人科普，还邀请媒体参与，让各方充分了解研究的意义、流程和安全性。在整个研究过程中，持续与利益相关者保持联系，及时分享研究进展，让大家共同见证研究的推进。

符合6个月至45岁的健康志愿者，在签署知情同意书后，才有机会参与研究。那些患有急性疾病、有其他合并症、正在参与其他临床试验或对疫苗过敏的人则被排除在外。

参与者被随机分配到四个研究组，其中A、B、C组接种Vi-DT疫苗，D组接种Vi-TT疫苗（TypbarTCV）。随机化分组由专业统计学家精心安排，保证各个组之间的均衡性。同时，通过两个独立的随机化列表实现双盲，研究者和接种人员只能获取各自需要的信息，避免主观因素对研究结果的干扰。

在接种环节，参与者在知情同意后，肌肉注射0.5mL（25微克）的疫苗，接种后需留观30分钟，观察是否有立即出现的不良反应。之后，参与者要记录7天内的征集性不良反应和4周内的非征集性不良反应，研究团队还会在24周内进行电话随访，密切关注严重不良事件。

在免疫原性检测方面，接种前、接种后第28天和第168天采集血液样本，检测抗ViIgG浓度。

图1. CONSORT流程图显示了接受筛查、随机分配到治疗组、完成研究并纳入分析的患者数量

主要终点：评估接种4周后，Vi-DT疫苗在免疫原性上是否不劣于Vi-TT疫苗；

次要终点：包括接种24周后的血清转化率、抗ViIgG的几何平均滴度（GMT），以及各种不良反应的发生频率。

样本量经过精确计算，确保研究有足够的把握度。统计分析借助SAS9.4软件完成，多种统计方法协同工作，保障结果的准确性和可靠性。

在2019年11月29日至2020年3月8日期间，共有481名志愿者接受了筛查，最终460名志愿者成功入组，四个研究组每组各有115人。这些参与者的平均年龄为21.61岁，女性占比57.17%。入组时和随访期间，各组参与者的体重、身高、心率等基本生理指标都相似，这为研究结果的可靠性奠定了基础。

表1.参与者的人口统计信息

在免疫原性方面，接种4周后，Vi-DT疫苗组的血清转化率高达99.71%，Vi-TT疫苗组为99.13%，两组差异不显著，充分证明了Vi-DT疫苗的免疫原性不劣于Vi-TT疫苗。

表2.血清转化的抗-vi-IgGISA反应-免疫原性集第4周的非劣效性数据

分年龄层来看，各个年龄层的血清转化率都很高，且两组之间差异不大。在24周时，虽然2-18岁年龄组中，Vi-DT组的抗ViIgGGMT显著低于Vi-TT组，但整体上，Vi-DT组和Vi-TT组的GMT相当，并且都大于预先设定的非劣效性界限。

表A1. Dhulikhel医院第4周抗vi IgGISA反应的GMT-免疫原性集

* 几何平均滴度（单位：IU/ml）。

† 所有年龄段的p值是使用协方差模型分析得出的，该模型以组和年龄分层作为协变量，经过log转换。每个年龄层的p值来自log转换后的双样本t检验。

安全性方面，Vi-DT组表现同样出色。接种后30分钟内，仅1名18-45岁的参与者出现了注射部位疼痛的轻微不良反应。在征集性不良反应方面，Vi-DT组有16.81%的参与者出现不良反应，Vi-TT组为22.61%，且大多是局部不良反应，最常见的就是注射部位疼痛。非征集性不良反应在两组中都很少见，且均为轻度至中度，可自行消退，与疫苗接种无关。整个研究过程中，没有参与者报告严重不良事件。

综合这项III期临床试验的结果，伤寒结合疫苗（Vi-DT）展现出了令人欣喜的前景。

在免疫原性上，它与WHO预认证的Vi-TTTypbarTCV疫苗相当，单剂肌肉注射四周后，在各年龄组和年龄层都能激发良好的免疫反应，血清转化率高达99.71%，这意味着绝大多数接种者的身体能够产生足够的抗体来对抗伤寒病菌。

表3.免疫原性集第24周抗vi-IgGISA GMT

表A2. Dhulikhel医院第24周抗vi IgGISA反应的血清转化率-免疫原性集

N：参与者总数; n：血清转化的参与者人数。

*与基线相比，抗Vi抗体滴度至少增加4倍的参与者比例。

†所有年龄段的p值是使用二项分布的广义线性模型以群体和分层作为协变量推导的。每个年龄层的p值来自Fisher精确检验。

在安全性上，Vi-DT疫苗也表现出色。相比Vi-TT组，Vi-DT组的不良反应发生率更低，且主要是局部的轻微反应，严重不良事件发生率为零。这为疫苗的大规模推广提供了有力的安全保障。

表4.征集的不良事件

* 测量与疫苗接种相关的AE的p值。

表5.征集性不良事件的分布

N：参与者总数; n：报告事件的参与者人数; m：事件数量。

%：百分比（100*n/N）。

#Vi-DT和Vi-TT组n/N比较的p值。

*仅适用于9-15个月大的MR疫苗接种者

†仅适用于2岁及以上的2岁和3岁年龄段。

‡仅适用于年龄层1小于2岁的人群。

研究也存在一些局限性。COVID-19相关的旅行限制影响了24周的随访，导致部分血液样本无法采集，但好在对主要分析的影响较小。同时，本研究没有评估Vi-DT疫苗的批间一致性，6个月至2岁以下年龄组的参与者较少，也未评估其与麻疹-风疹疫苗的免疫干扰情况。